Bei gesunden Körperzellen ist das Wachstum (die Zellteilung) streng kontrolliert. Ein charakteristisches Kennzeichen von Krebszellen dagegen ist ihr unkontrolliertes Wachstum. Um ein Wachstumssignal an eine Zelle zu geben, lagern sich Botenstoffe, die so genannten Wachstumsfaktoren an spezielle Bindungsstellen (Rezeptoren) auf der Zelloberfläche an. Wird der Rezeptor durch den Botenstoff aktiviert, wird eine Signalkette ins Zellinnere in Gang gesetzt, die schließlich die Zellteilung anregt. Krebsforscher versuchen, den Rezeptor für den Wachstumsbotenstoff auf Krebszellen oder Übertragungsstellen in der anschließenden Signalkette zu blockieren. Damit wäre der Krebs daran gehindert, weiterzuwachsen.

Epidermaler Wachstumsfaktor (EGF)

Ein wichtiger Wachstumsfaktor bei Darmkrebs ist der so genannte Epidermale Wachstumsfaktor (engl.: Epidermal Growth Factor, EGF). Die Bindungsstelle für den EGF, den EGF-Rezeptor, findet man bei bis zu 70 Prozent aller Darmkrebspatienten im erhöhten Maße auf der Oberfläche der Tumorzellen. Dies deutet darauf hin, dass die EGF-Rezeptoren bei Entstehung und Wachstum von Darmkrebs eine wichtige Rolle spielen. Blockiert man nun den Rezeptor, kann sich der EGF nicht mehr anlagern, sein Wachstumssignal würde die Krebszellen nicht mehr erreichen. Voraussetzung dafür ist allerdings, dass die Tumorzellen des Patienten auch wirklich den EGF-Rezeptor tragen.

Als Rezeptorblocker benutzt man u.a. monoklonale Antikörper. Diese Antikörper sind Eiweißstoffe, die im Labor so hergestellt werden, dass sie in ihrer Form genau auf die Bindungsstelle passen und sich fest an sie binden können. Der Rezeptor wird dadurch besetzt und bleibt für den Wachstumsfaktor blockiert. Laboruntersuchungen mit Darmkrebs-zellen zeigen, dass eine solche Rezeptorblockade die Krebszellen sogar absterben lassen kann, quasi eine Art zelluläres Selbstmordprogramm auslöst.

Einsatz bei Darmkrebs

Seit Mitte 2004 ist der monoklonale Antikörper Cetuximab (Handelsnahme Erbitux®) in Europa zur Behandlung beim fortgeschrittenen (metatasierten) Darmkrebs zugelassen. Es handelt sich um einen Antikörper gegen den Rezeptor des EGF-Wachstumsfaktors auf Darmkrebszellen. Cetuximab wird meist mit der Chemotherapie kombiniert, kann jedoch auch als Einzelsubstanz gegeben werden.

In Studien verbesserte der Zusatz von Cetuximab zur Chemotherapie das Überleben der Patienten (im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie). Weitere Studien mit Cetuximab werden zukünftig die optimale Kombination von Chemotherapie und Cetuximab zu ermitteln versuchen. Cetuximab wirkt nur bei Patienten, in deren Tumor das "K-ras"-Gen nicht verändert (mutiert) ist. Man spricht auch davon, dass das K-ras-Gen im "Wildtyp" vorliegt. Cetuximab ist daher auch nur für Patienten mit K-ras-Wildtyp zugelassen. Dieses Genmerkmal liegt bei etwa 60 Prozent aller kolorektalen Karzinome vor und lässt sich mit einem Labortest nachweisen. Durch die K-ras-Analyse vor Therapie können demnach gezielt jene Patienten ausgewählt werden, die von dem Antikörper profitieren.

Quelle: Schmiegel et al. S3-Leitlinie "Kolorektales Karzinom" - Ergebnisse evidenzbasierter Konsensuskonferenzen am 6./7. Februar 2004 und am 8./9. Juni 2007 (für die Themenkomplexe IV, VI und VII) Z Gastroenterol 2008; 46: 1–73.
Van Cutsem E et al. Advanced colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for treatment. Ann Oncol, 5 May 2010; 21(suppl 5):v93-v97. doi: 10.1093/annonc/mdq222

Humanisierter Antikörper gegen EGF-Rezeptor

Ein weiterer monoklonaler Antikörper gegen den EGF-Rezeptor ist in Europa seit Dezember 2007 zur Behandlung beim fortgeschrittenen, metastasierten Darmkrebs zugelassen: Panitumumab (Vectibix®). Hierbei handelt es sich um einen "humanisierten" Antikörper: Er besteht vollständig aus menschlichen Eiweißstrukturen, was seine Verträglichkeit verbessert.

Eingesetzt wird Panitumumab als Monotherapie nach Versagen einer Standardchemotherapie. Vorausetzung dafür ist auch hier, dass die Tumorzellen ein nicht mutiertes "K-ras"- Gen tragen, denn nur dann verspricht die Behandlung mit Panitumumab erfolgreich zu sein. Dieses Genmerkmal liegt bei etwa 60 Prozent aller kolorektalen Karzinome vor und lässt sich mit einem Labortest nachweisen. Durch die K-ras-Analyse vor Therapie können demnach gezielt jene Patienten ausgewählt werden, die von dem Antikörper profitieren.An der Zulassungsstudie mit Panitumumab nahmen Patienten teil, die an einem metastasiertes Darmkrebs litten und bei der eine Chemotherapie nicht wie gewünscht anschlug. In der Studie hatten die Patienten mit K-ras-Mutationen durch die Panitumumab-Therapie keinen signifikanten Vorteil. Dagegen profitierten Patienten mit unverändertem K-ras-Gen deutlich von der Antikörpertherapie: Im Durchschnitt lag der Zeitraum, in dem die Krankheit nicht fortschritt,mit der Antikörper-Therapie bei 12,3 Wochen, ohne Panitumumab bei nur 7,3 Wochen.

EGFR-Tyrosinkinase-Hemmer

Andere Substanzen zur Blockade des EGF-Rezeptors hemmen dessen Signalfunktion, vermittelt durch die EGFR-Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist entscheidend an der Weiterleitung des Wachstumssignals im Inneren der Zelle beteiligt. 2Ob und welche EGFR-Tyrosinkinase-Hemmer bei Patienten mit Darmkrebs wirksam sind, ist derzeit noch Gegenstand der Forschung.